In de game maken spelers voor het eerst kennis met Nemesis - een torenhoog humanoïde biowapen dat niet alleen supersterk maar ook nog eens hoogst intelligent is. Door zijn meedogenloze jacht op S.T.A.R.S.-lid Jill Valentine werd dit monster een icoon van de Resident Evil™-serie. Gewapend met een arsenaal krachtige wapens en gehuld in een zwart pak om zijn verminkte lichaam te verbergen, zal Nemesis elk obstakel op het pad naar zijn doelwit verminken, verpulveren of vernietigen.

De aangrijpende ontsnapping van Jill vindt plaats in de gespannen uren die voorafgaan aan de gebeurtenissen van het veelgeprezen en succesvolle Resident Evil 2. Intense gevechten en breinbrekende puzzels komen samen in het bloedstollende laatste, desastreuze hoofdstuk van Raccoon City’s geschiedenis. Zowel de gruwelijke omgevingen van de originele game als nieuwe content worden als nooit tevoren tot leven gewekt met de RE Engine, die eerder werd gebruikt voor de ontwikkeling van het veelgeprezen Resident Evil™ 7, Resident Evil 2 en Devil May Cry™ 5, met high-definition graphics en gemoderniseerde gameplay-mechanics.

De actievolle campagne voor één speler wordt vergezeld door Resident Evil Resistance, een asymmetrische 4-tegen-1 multiplayer-game die tijdens de Tokyo Game Show eerder dit jaar onder zijn werktitel werd onthuld. Als Mastermind achter de schermen kunnen spelers de rol van belangrijke Resident Evil-personages zoals Annette Birkin op zich nemen voor een reeks dodelijke experimenten. Manipuleer de omgeving en gebruik een deck kaarten om kwaadaardige wezens, valstrikken en bewapende beveiligingscamera's te plaatsen en survivors te elimineren. Voor het eerst in de serie, krijgen Masterminds zelfs directe controle over top-biowapens als G-Birkin en Tyrant. Op hun beurt moeten de vier survivors effectief samenwerken en optimaal gebruik maken van diverse wapens en unieke speciale vaardigheden voor een kans om bijtijds aan het experiment te ontsnappen.